II. Mehmed 29 Mart 1432 Pazar günü şafak vakti, o dönemde Osmanlı Devleti’nin başkenti olan Edirne'de doğdu. Babası II. Murat'ın üçüncü oğluydu.Annesi Hüma Hatun adıyla bilinir.
Mehmed iki yaşına kadar Edirne'de kaldıktan sonra 1434'te sütninesi ve küçük ağabeyi Ali ile birlikte 14 yaşındaki büyük ağabeyi Ahmet'in Rum sancakbeyi olduğu Amasya'ya gönderildi. Burada ağabeyi Ahmet'in erken yaşta ölmesi üzerine Mehmed altı yaşında Rum sancakbeyi oldu. Diğer ağabeyi Ali ise Manisa'da Saruhan sancakbeyi oldu. İki yıl sonra babaları II. Murat'ın talimatıyla iki kardeş yer değiştirdiler ve Mehmed Saruhan sancakbeyi oldu.[6]
Mehmed'in eğitimi için babası çeşitli hocalar görevlendirdi. Ancak zeki olduğu kadar hırçın bir çocuk olan Mehmed'in eğitilmesi kolay olmadı. Sonunda babası heybetli ve otoriter bir alim olan Molla Gürani'yi görevlendirdi. Anlatılana göre Murad, Gürani'ye bir değnek vermiş ve Mehmed itaatsizlik ederse kullanmasını söylemişti. Gürani, Mehmed'e dersi dikkate almayan öğrencisine bir hocanın dayak atması üzerine edebi bir cümleyi inceletmiş, Mehmed durumun ciddiyetini anlayarak hizaya gelmiştir.